Трансген это: Трансген | это… Что такое Трансген?

Генная терапия — новое направление в медицине

Достижения молекулярной биологии и генетики в изучении тонкой структуры генов эукариот, картирование генов на хромосомах млекопитающих, их идентификация и клонирование, обнаружение мутаций в генах, ассоциированных с наследственными и приобретенными заболеваниями, наряду с бурным ростом в области биотехнологий, клеточных технологий и успехами генной инженерии привели к тому, что в конце прошлого века начался бум в исследованиях по анализу молекулярно-биохимических дефектов, ассоциированных с определенной патологией, который привел к пониманию того, что большинство грозных заболеваний человека сопровождается серьезными изменениями в генетическом аппарате клетки. Особенно выражены и наиболее исследованы эти изменения при злокачественных новообразованиях. Из этих данных следует логичный вывод о том, что наиболее радикальным способом борьбы с заболеваниями, вызываемыми изменениями в генетическом аппарате клеток, должны быть мероприятия, направленные непосредственно на причину заболевания, а не ее последствия.

Генная терапия — это лечение наследственных, мультифакториальных и ненаследственных (инфекционных, злокачественных и др.) заболеваний путем введения генов в соматические клетки пациентов с целью направленного изменения генных дефектов или придания клеткам новых свойств.

История развития генной терапии началась в 1972 г., когда в США, в Стэндфордском университете, Стэнли Коэн и Герберт Бойер обнаружили явление прямого переноса фрагментов ДНК от одной бактерии кишечной палочки к другой при непосредственном контакте этих клеток. А уже в 1974 г. в США была учреждена первая в мире биотехнологическая компания «Genetech», где выращивали новые бактериальные культуры с чужими генами.

В 1976 г. в Университете Пенсильвания, США, Уильям Андерсон предложил использование вирусов в качестве носителей ДНК, а в 1990 г. этот исследователь в клинике Университета Пенсильвания ввел больной Ашанти ДеСильва с синдромом комбинированного иммунодефицита (СКИД) генетически модифицированные геном аденозиндезаминазы ее собственные лимфоциты, в последующие 3 года провел 23 внутривенных трансфузии и получил длительную ремиссию, а затем выздоровление.

В 1990—1999 гг. Департамент здравоохранения США за год после выздоровления Ашанти создает свыше сотни лабораторий по генной терапии, проводит более 400 клинических исследований по генной терапии, в которых принимает участие свыше 4  тыс. пациентов. Однако в 1999 г. в госпитале Университета Пенсильвании, США, происходит событие, которое резко затормозило исследования по генной терапии в США. Это — внезапная смерть 17-летнего Джесси Гелзингер в процессе лечения наследственного заболевания печени.

В то же время метод генной терапии все шире распространялся по миру и к настоящему моменту в мире проведено и проводится более 2210 клинических испытаний по генной терапии. География их широка и разнообразна. Это — Америка (63,9%), Европа (24,1%), Азия (6,0%), Австралия (1,5%), международные (4,2%) [1]. По странам имеется распределение, свидетельствующее о том, что эта технология наиболее развита в США и ряде Европейских стран.

Спектр заболеваний, при которых проводятся клинические испытания по генной терапии, также чрезвычайно широк (табл. 1). Независимо от нозологии, в области соматической генной терапии имеются общие задачи. Это:

Таблица 1. Клинические испытания в области генной терапии

— выбор наиболее эффективного для лечения гена;

— разработка способов доставки требуемого гена в нужные клетки;

— изучение и обеспечение эффективных подходов и способов нужной регуляции гена;

— вопросы длительности существования и экспрессии введенного гена;

— обеспечение безопасности больного.

Типы генов, используемых при генной терапии, разнообразны, и их выбор определяется патогенетическими механизмами развития заболевания, идентификацией наиболее болезнетворных генов.

Наиболее простая задача в выборе гена стоит при моногенных наследственных заболеваниях, то есть там, где показано, что определенный дефект в данном гене вызывает патологический процесс. Совершенно другая задача по степени сложности в выборе гена для терапии стоит при многофакториальных заболеваниях, таких как злокачественные новообразования, кардиоваскулярные болезни, при которых в патогенезе заболеваний, во-первых, пока много неясного, во-вторых, задействован ряд генов.

Типы генов, описанные для клинических исследований, варьируют очень широко. Среди них 20,2% относятся к генам антигенов, 16,2% — цитокинов, 9,4% — различных рецепторов, 8,6% — факторов иммунодефицита, 7,4% — к «суицидным» генам, 7,4% — к генам факторов роста, 4,2%— ингибиторов репликации, 2,5% — маркеров, 13,2% — к генам других категорий белков, 2,5% — к неизвестным генам [1].

Для эффективной работы выбранный терапевтический ген снабжают сигнальными (регулирующими) элементами, которые необходимы для синтеза полноценной мРНК и целевого белка, а также позволяют управлять специфичностью экспрессии в определенном типе клеток или ткани, длительностью функционирования и нужной регуляцией гена в клетке (рис. 1) [2, 3].

Рис. 1. Схема генно-терапевтической конструкции.

Специфичность экспрессии генов в заданной клетке достигается конструированием векторов, несущих терапевтические гены под контролем промоторов, работающих только в данном типе клеток. К настоящему моменту выявлен ряд тканеспецифичных промоторов, обеспечивающих селективную экспрессию терапевтических трансгенов в клетках определенных органов.

В экспериментальной генной терапии сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время используют промоторы, которые обеспечивают преимущественную экспрессию трансгена в миокарде (SM22α-промотор и др.) [4]. Разработан целый ряд тканеспецифичных промоторных систем, в которых использованы гены, высокоэкспрессированные, главным образом, в опухолевых клетках: простатспецифический и простатспецифический мембранный антигены при раке предстательной железы [5], гены, кодирующие сурфактантные белки, А и В, при раке легкого [6, 7], ген мембранно-связанного муцина MUC1/DF3 при раке молочный железы, трахеи, легкого, тонкого или толстого кишечника [8], ген α-фетопротеина — белка, синтезируемого в печени, при раке печени [9], промоторы гена сурвивина человека ( hSurv) и гена обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT), обеспечивающих экспрессию трансгена в клетках широкого спектра опухолей [10, 11] (табл. 2).

Таблица 2. Опухолеспецифичные промоторы

Поскольку тканеспецифичные промоторы обладают общим недостатком — низким уровнем экспрессии гетерологичных генов, а также ограниченной областью применения, обусловленной их тканеспецифичностью, в настоящее время идет активный поиск промоторов генов человека, не обладающих тканевой специфичностью — универсальных или гибридных промоторов, направленных исключительно на пролиферирующие клетки и не затрагивающих нормальные дифференцированные клетки.

Одной из сложнейших проблем в генной терапии является доставка требуемого гена в нужные ткани при минимизации его контакта с биологическими средами организма до достижения клетки-мишени, а также обеспечение доставки гена в нужную клетку с целью его эффективной и безопасной работы в ней.

В настоящее время генетический материал доставляется в клетку либо в виде «голой» ДНК («naked DNA»)/плазмиды, в том числе в составе наночастиц и липосом, либо с использованием векторов вирусной и невирусной природы, защищающих ДНК от разрушения и имеющих тропность к определенным тканям (рис. 2) [12].

Рис. 2. Системы доставки генетического материала в клетку. (Адаптировано по: Thomas SM, Grandis JR. The Current State of Head and Neck Cancer Gene Therapy. 2009; Y20: 1565—1575 [12])

Самым простым способом доставки трансгенов является доставка «голой» ДНК/плазмиды. При этом для целей доставки генетического материала в ядро клетки используется арсенал различных средств. Это может быть физический метод доставки ДНК с применением таких приемов, как прямая инъекция «голой» ДНК, электропорация клеток и доставка ДНК через поры в обработанных мембранах, бомбардировка частицами с ДНК с использованием гидродинамической пушки [13].

На долю «голой» и плазмидной ДНК приходится всего 17,4% протоколов клинических испытаний в области генной терапии, что обусловлено их низкой трансфицирующей способностью. Это обстоятельство является большим ограничением для использования такого генетического материала в разработке метода генной терапии, несмотря на наличие у него ряда неоспоримых преимуществ: отсутствие инфекционности, низкая иммуногенность, высокая технологичность (доступность в получении в высокоочищенном состоянии в больших количествах, стандартность, стабильность при хранении и т. д.).

Альтернативным способом доставки терапевтических генов является использование векторов вирусной, бактериальной и химической природы. Вектор должен эффективно и специфически трансфицировать/трансдуцировать делящиеся и неделящиеся таргетные клетки, экспрессировать трансген в адекватных количествах в течение длительного времени, производиться легко и рентабельно по количеству и качеству, не быть иммуногенным и использоваться для повторного введения гена, являться безопасным при введении и не иметь побочных эффектов.

В качестве векторов для доставки генетического материала в клетку-мишень используют самые разнообразные вирусы, но наиболее распространены векторы на основе аденовируса (ADV), аденоассоциированного вируса, ретро- (RV), лентивируса (LV) и вируса простого герпеса (HSV) (табл. 3). При этом нативные полные вирусные частицы никогда не используются в качестве векторов, так как в этом случае есть опасность встраивания их генетического материала в клетки хозяина с целью приобретения метаболических и биосинтетических продуктов для вирусной транскрипции и репликации. Поэтому вирусы предварительно подвергаются существенной генетической модификации, приводящей к утере их репликационной способности и повышению тропизма к тканям и клеткам.

Таблица 3. Вирусные векторы для генной терапии

Вирусные векторы достаточно хорошо изучены, они имеют высокую эффективность трансфекции in vivo, для их наработки существуют коммерческие паковочные клеточные линии. Векторы на основе аденовируса и аденоассоциированных вирусов не встраиваются в геном клетки, а остаются эпихромосомными. Это уменьшает опасность мутагенеза, который может быть индуцирован при внедрении вируса в геном. При конструировании специфически направленных аденовирусных векторов эффективной оказалась замена вирусных промоторов, контролирующих основные транскрипционные области, так называемыми транскрипционными регуляторами, в результате чего экспрессия гена и репликация вируса происходят преимущественно в целевых клетках [14, 15].

Ретровирусные векторы интегрируют в геном хозяина, что при генной терапии обеспечивает стабильность и стойкую экспрессию трансгена в дочерних клетках, однако несет риск инсерционного мутагенеза, который может вызывать инактивацию генов-супрессоров опухолевого роста или активации онкогенов [16].

Необходимо отметить, что вирусные векторы обладают и другими недостатками. Так, они могут нести лишь небольшое количество генетического материала (до 30 кб). Кроме того, аденовирусные векторы 1-го поколения, в которых присутствуют все вирусные гены, обладают выраженной иммуногенностью, которая обусловливает развитие как клеточного, так и гуморального иммунного ответа, что приводит к разрушению не только самого вектора, но и клеток, трансдуцированных ими, и как следствие к ограничению срока экспрессии трансгена в 2—3 нед после трансдукции [17]. В настоящее время проблема иммуногенности таких векторов для генной терапии решается путем разработки конструкций, практически полностью лишенных вирусных генов, так называемых «gutless» вирусов или хелперзависимых (HD)/Ad векторов [18]. Исследования in vivo показали перспективность использования HD/Ad векторов для трансдукции клеток сосудистой системы и миокарда [19].

Несмотря на описанные недостатки, вирусный метод доставки трансгенов в клетки успешно развивается и в настоящее время является доминирующим: около 70% клинических исследований посвящено изучению генетических конструкций, снабженных вирусными векторами.

В то же время в последние годы активно разрабатываются невирусные системы доставки генетического материала с использованием высокомолекулярных химических соединений для конденсации с ДНК: липидсвязанные комплексы — липоплексы либо поликатионные комплексы, имитирующие поверхность вируса — полиплексы (табл. 4). Эти наночастицы защищают плазмидную ДНК в межклеточном пространстве от деградации нуклеазами и облегчают проникновение в клетки-мишени. Положительно заряженные комплексы связываются со специфическими рецепторами (при наличии на их поверхности макромолекул, обладающих свойствами специфического лиганда) или непосредственно с поверхностью клетки. Комплексы проникают в клетку по механизму эндоцитоза. После высвобождения из эндосомы и разборки комплекса нуклеиновая кислота проникает через поры в ядро клетки [20].

Таблица 4. Невирусные векторы для генной терапии

Невирусные системы на основе катионных липидов или полимеров имеют ряд преимуществ перед вирусными системами доставки: большой объем несущей ДНК, отсутствие какой-либо вирусной составляющей, а следовательно, низкая иммуногенность, высокая технологичность производства. Однако низкая трансфицирующая способность невирусных векторов и недостаток информации о безопасности у человека тормозят развитие исследований в этом направлении, только 5,2% приходится на клинические испытания, где в качестве системы доставки терапевтических генов используют липоплексы или полиплексы.

К настоящему моменту сформировалось два типа геннотерапевтического воздействия: индивидуализированный подход ex vivo — трансфекция стволовых гемопоэтических клеток, полученных из периферической крови и трансплантированных затем больному, и in vivo — трансфекция клеток внутри организма, куда генетический материал в составе вектора доставляется в результате внутривенной или внутриартериальной (в печеночную артерию) инфузии, внутримышечного, подкожного, интратуморального, интраназального или сублингвального введения. В практике лечения сердечно-сосудистых заболеваний испытываются прямые игольные инъекции конструкций в миокард, введение вирусных векторов при помощи разнообразных катетеров, использование стентов с покрытиями, обеспечивающими дозированный выход лекарственного средства. В онкологии используют, как правило, внутриопухолевое введение целевого гена в составе различных векторов.

На долю заболеваний, для которых разрабатываются методы генной терапии, большая часть приходится на злокачественные новообразования. Злокачественная трансформация клетки происходит в результате накопления генетических дефектов, приводящих к их аномальному росту, непосредственной причиной которых является дисбаланс в пролиферации и гибели клеток. Поэтому разработка способов коррекции этих дефектов является основой генной терапии злокачественных новообразований. Подходы к генной терапии рака включают в себя три основные стратегии: введение нормального гена в опухолевые клетки для замены «мутантного» гена, генетическую модификацию, преследующую цель заглушить «мутантный» ген, и генетические подходы, направленные на запуск гибели опухолевых клеток (табл. 5).

Таблица 5. Подходы к генной терапии онкологических заболеваний

Представления о патогенезе злокачественных новообразований, в основе которого, в том числе, лежат активация онкогенов и инактивация генов-супрессоров опухолевого роста, позволяют искать пути подавления или восстановления функции этих генов.

К настоящему моменту известно более 24 генов-супрессоров, среди них наиболее изученным является ген р53, контролирующий клеточный цикл и поврежденный в ≈50% опухолей человека [21]. Так, коррекционная замена мутантного гена p53 в опухолевых клетках геном дикого типа (не содержащим мутаций) с помощью методов генотерапии приводила к восстановлению функций белка p53 и инициации процессов, запускающих программированную гибель злокачественных клеток. Клинические испытания аденовирусного вектора Ad-p53 показали, что восстановление дикого типа р53 путем доставки гена при помощи дефектного по репликации Ad приводило к значительному противоопухолевому эффекту на фоне низкой общей токсичности [22]. Более того, восстановление р53 сопровождалось увеличением чувствительности опухолевых клеток к химио- и радиотерапии [23].

Технология «молчащих» генов — одна из новейших технологий в генотерапии рака, направлена на сайленсинг (silence — молчание) генов, отвечающих за рост и/или деление раковых клеток, так называемых онкогенов. «Заглушить» гены можно за счет адресной доставки малых интерферирующих двухцепочечных РНК (siRNA), которые блокируют экспрессию гена в результате гомологичной рекомбинации (РНК-интерференция) [24, 25]. Также малые РНК, образующие «шпильки» во вторичной структуре (shRNA), могут быть использованы для подавления экспрессии генов путем РНК-интерференции.

Направленная доставка siRNA была апробирована в клинических испытаниях: CALAA-01 («Calando Pharmaceuticals») для пациентов с меланомой [26] и ALN-VSPOI («Alnylam Pharmaceuticals») для лечения рака печени и других солидных опухолей [27]. Предварительные результаты исследования CALAA-01 и ALN-VSPOI показали безопасность и хорошую переносимость siRNA, что является подтверждением целесообразности продолжения испытаний для продвижения данного подхода к лечению заболеваний онкологического профиля.

Одним из активно развивающихся направлений генной терапии рака является энзиматическая терапия (Gene-Directed Enzyme Prodrug Therapy, GDEPT), основанная на запуске гибели опухолевых клеток за счет придания им способности превращать вводимый в организм препарат-предшественник в токсичный метаболит. Это достигается введением «суицидных» генов, кодирующих фермент вирусного или бактериального происхождения, который в клетках, где он экспрессируется, конвертирует свой субстрат, превращая его из нетоксичного пролекарства в токсичный для клетки метаболит [28]. Наиболее изученными системами «суицидный» ген/пролекарство являются: ген тимидинкиназы вируса простого герпеса (HSVtk)/ганцикловир, ген цитозиндезаминазы (CD)/5-фторцитозин, цитохром P450 (p450)/циклофосфамид и другие [29]. Основная проблема, препятствующая применению этой стратегии в клинической практике, — довольно низкая эффективность доставки терапевтических генов. Несмотря на это, число проведенных клинических испытаний GDEPT растет с каждым годом [1]. Среди препаратов, предназначенных для GDEPT, можно выделить Sitimagene ceradenovec (Cerepro, «Ark Therapeutics Group Plc», Великобритания и Финляндия) на основе аденовирусного вектора со встроенным «суицидным» геном HSVtk. Этот препарат прошел I/II фазы клинических испытаний (глиома), в которых показана безопасность внутриопухолевой доставки вирусной тимидинкиназы в глиальные клетки, при этом отмечена стабилизации процесса у пациентов [30, 31].

Генная терапия рака, направленная на разрушение опухолевых клеток, возможна с использованием вирусов, которые с помощью специальных генетических манипуляций становятся онколитическими, т. е. селективно воздействуют только на опухолевые клетки, вызывают лизис инфицированных клеток и последующую трансдукцию окружающих опухолевых клеток, что в несколько раз увеличивает их терапевтический индекс. Существуют две основные стратегии получения онколитических вирусов: путем делеции (мутации) основных вирусных генов, функции которых могут быть восполнены только в опухолевых, но не в нормальных клетках (делеционные мутанты), и путем регуляции экспрессии основных вирусных генов за счет помещения их под ткане- или опухолеспецифичные транскрипционные регуляторные элементы (транскрипционная регуляция). Препараты на основе онколитических вирусов разрабатывают с использованием РНК- и ДНК-содержащих вирусов, таких как аденовирус, реовирус, вирус простого герпеса, поксвирус. Так, клинические испытания онколитических вирусов ONYX-015 и Н101 на основе мутантных аденовирусов с делецией в гене Е1В и с делецией в генах Е1В и Е3 соответственно, которые селективно реплицируются в опухолевых клетках с дефектным р53, показали безопасность и эффективность при интратуморальном введении в терапии ряда опухолей [32, 33]. В настоящее время проходят клинические испытания препарата REOLYSIN («Oncolitic Biotech. Inc.», Канада), полученного на основе штамма Т3D реовируса человека. В этих исследованиях показана низкая токсичность при внутриопухолевом и внутривенном его введении в режиме монотерапии, а в сочетании с противоопухолевыми препаратами, такими как гемцитабин для рака поджелудочной железы и легкого, доцетаксел для рака мочевого пузыря, предстательной железы и легкого, паклитаксел с карбоплатином для меланомы, рака легкого и яичников, показана высокая противоопухолевая эффективность [34].

Наиболее успешным онколитическим препаратом является OncoVexGMCSF на основе вируса простого герпеса, который проходит II/III фазы клинических испытаний для лечения меланомы, рака молочной железы, опухолей головы и шеи. В геноме этого вируса сохранен ген тимидинкиназы для проведения GDEPT, но удалены обе копии ICP34.5 гена, отвечающего за вирусную репликацию в нормальных клетках, а в область ICP47 встроен ген GM-CSF. Продуцируемый GM-CSF привлекает дендритные клетки (DC) и может стимулировать выброс цитотоксических Т-лимфоцитов [35].

Следует отметить, что современная стратегия развития иммунотерапии рака на фоне расширяющихся знаний о функционировании иммунной системы и формировании иммунного ответа является главной предпосылкой для усовершенствования подходов к лечению с привлечением инновационных лекарственных средств, созданных методами генной инженерии, таких как генные вакцины.

Исследования в этой области ведутся в трех направлениях: модификация опухолевых клеток для придания им большей иммуногенности, введение генов опухолеассоциированных антигенов в дендритные клетки, геномодификация лимфоцитов для повышения цитотоксического ответа.

К настоящему моменту разработана «платформа», представляющая собой два рекомбинантных вектора: на основе поксвирусов коровьей оспы (RV) для первичной вакцинации и птичьей оспы (RF) для ревакцинации с тремя костимуляторными молекулами [В7. 1 (CD80), ICAM-1 (CD54) и LFA-3 (CD58), обозначаемыми TRICOM] для повышения иммунного ответа [36—38]. Каждый из этих векторов может содержать трансген для одного или нескольких опухолевых антигенов, например, таких как гены, кодирующие простатспецифический антиген (PSA), раково-эмбриональный антиген (СЕА), мембранно-связанный муцин (MUC-1) и другие. Разработаны вакцины PROSTVAC (RV-, RF-PSA-TRICOM) для иммунотерапии рака предстательной железы [39, 40] и PANVAC (RV-, RF-СЕА-MUC1-TRICOM) для иммунотерапии рака молочной железы, прямой кишки, яичников. Полученные на сегодняшний день результаты применения вакцин выглядят обнадеживающими в плане их переносимости. Однако в плане эффективности наблюдается лишь непродолжительная стабилизация процесса. Несмотря на это, синергизм иммунотерапии и химиотерапии, полученный в ряде клинических испытаний, является подтверждением целесообразности применения вакцин в сочетании с другими методами лечения [41].

Метод, известный как технология химерных антигенных рецепторов, или CAR-технология (от англ. chimeric antigen receptor), в настоящее время является одним из наиболее перспективных и быстро развивающихся направлений в области иммунотерапии злокачественных новообразований [42]. Эта технология заключается в выделении из периферической крови пациента Т-лимфоцитов и их двухкомпонентной модификации в условиях ex vivo: присоединение к их поверхности рецептора, распознающего экспрессируемый большинством лейкемических клеток белок CD19, и введение мощного внутриклеточного механизма, запускающего активный рост и деление клеток в ответ на их взаимодействие с белком-мишенью. Такие генномодифицированные Т-лимфоциты возвращают в кровоток пациента. Предварительные результаты исследований свидетельствуют о том, что этот подход позволяет получить хорошие результаты у 2/3 пациентов, не ответивших на традиционные методы лечения [43—45].

Микроокружение опухоли играет важную роль в прогрессии и метастазировании. Оно включает в себя строму с фибробластами и эндотелиальными клетками сосудов. Вмешательство в эту микросреду также может привести к регрессии опухоли. Наиболее важной «точкой приложения» является ангиогенез. В условиях опухолевого роста активируется выброс проангиогенных цитокинов, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VЕGF) и фактор роста фибробластов (FGF). Эти факторы стимулируют рост микрососудов вокруг опухоли с последующей прогрессией и метастазированием. Альтернативой терапии рекомбинантным (гуманизированным) моноклональным антителом бевацизумаб, которое селективно связывает и ингибирует активность VEGF, может стать генная терапия. Предварительные результаты клинических испытаний показали, что доставка антиангиогенных генов, кодирующих белки ангиостатин и эндостатин с помощью аденоассоциированного вектора, вызывает регрессию опухоли с минимальными побочными эффектами [15].

Таким образом, генная терапия достигла определенных успехов: разработаны подходы, сконструировано более 2 тыс. препаратов, прошедших доклинические исследования, проведены клинические испытания в ряде областей медицины. К настоящему моменту в мире уже зарегистрировано четыре препарата для генной терапии (табл. 6). Гендицин (Shenzhen SiBiono GenTech) и Oncorine (h201) (Sunway Biotech Co) — это первые генно-терапевтические препараты, допущенные к клиническому применению в Китае в 2003 и 2005 г. соответственно, для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи [46]. Препарат Glybera (uniQurо), созданный на основе аденоассоциированного вектора, в геном которого встроен вариант гена липопротеиназы LPL^s447x для лечения моногенного заболевания — дефицита липопротеиназы, вызванного мутацией в гене, кодирующем выработку этого фермента, допущенный к применению в 2012 г. Европейским агентством по оценке лекарственных препаратов (EMA) [47]. Препарат неоваскулген, представляющий собой высокоочищенную сверхскрученную плазмиду с геном VEGF165, кодирующий эндотелиальный фактор роста сосудов под контролем цитомегаловирусного промотора, предназначен для лечения пациентов с ишемией нижних конечностей атеросклеротического генеза и зарегистрирован в России в 2011 г. [48].

Таблица 6. Официнальные препараты для генной терапии различных заболеваний

В настоящий момент в России, так же как и за рубежом, продолжается развитие этого метода. Так, во II фазе клинических испытаний находятся цельноклеточные генномодифицированные вакцины аллоген (из клеточной линии меланомы человека mel P/tag7) и мелавак (из клеточной линии меланомы mel Ког/GM-CSF), показавшие безопасность и эффективность при лечении меланомы [49]. На стадии клинических испытаний находится препарат канцеролизин, разработанный на основе аденовируса 5-го типа, у которого был полностью делетирован ген белка Е1 В по аналогии с известным штаммом ONYX-015 (ФГУН ГНЦ «Вектор», Россия) [50]. I фазу клинических испытаний проходит препарат АдеЛакт («НТфарма», Россия), представляющий собой рекомбинантные псевдоаденовирусные частицы, несущие ген лактоферрина человека (hLf). Этот препарат, предназначенный для терапии токсикозов различного генеза III и IV степени, проходил доклинические испытания в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им.  П.А. Герцена  — филиале ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России [51]. На этой же базе идут доклинические испытания АнтионкоРАН-М — препарата для противоопухолевой «суицидной» терапии на основе рекомбинантной ДНК, кодирующей гены тимидинкиназы вируса простого герпеса (HSVtk) и колониестимулирующего фактора (GM-CSF) с невирусной системой доставки, разработанного в результате совместных исследований, проведенных в ФГБУН ИМГ РАН, ФГБУН ИБХ им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН и МГУ им. М.В. Ломоносова [52].

Таким образом, использование метода генной терапии может быть результатом уже не столь отдаленного будущего, но говорить о реальных перспективах этого направления в медицине, по-видимому, пока преждевременно. Несмотря на то, что большинство клинических испытаний свидетельствует об относительной безопасности геннотерапевтических препаратов, требуется время для окончательного доказательства их эффективности. Возможно, в будущем метод генной терапии станет основным в лечении наследственных заболеваний, а для заболеваний онкологического профиля генная терапия будет рассматриваться как часть комплексного противоопухолевого лечения.

Конфликт интересов отсутствует.

Бывший мужчина победил в американском конкурсе красоты

https://ria.ru/20221110/transgender-1830433077.html

Бывший мужчина победил в американском конкурсе красоты

Бывший мужчина победил в американском конкурсе красоты — РИА Новости, 10.11.2022

Бывший мужчина победил в американском конкурсе красоты

Изменивший пол мужчина Брайан Нгуен стал первым трансгендером, победившим в конкурсе красоты под эгидой «Мисс Америка», сообщает Evie. РИА Новости, 10.11.2022

2022-11-10T11:22

2022-11-10T11:22

2022-11-10T12:17

сша

«мисс америка»

twitter

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e6/0b/0a/1830421766_0:230:1650:1158_1920x0_80_0_0_5b2df417b40f542025bf44080189293b.jpg

МОСКВА, 10 ноя — РИА Новости. Изменивший пол мужчина Брайан Нгуен стал первым трансгендером, победившим в конкурсе красоты под эгидой «Мисс Америка», сообщает Evie. «Он получил титул «Мисс Большая Дерри», — пишет издание.Победителю конкурса предназначается стипендия по программе Miss Greater Derry Scholarship.Победа Нгуена вызвала смешанную реакцию у американского сообщества.»Вот как выглядит внутреннее женоненавистничество на самом деле», — написала в Twitter Orietta Rose.»Вы можете представить, что принимаете участие в конкурсе и кто-то выигрывает в нем только потому, что этого требует политическая обстановка?» — спросил Cozy Gamer.»Из него даже не получилась симпатичная девушка! Какого черта?» — возмутилась Dawn McKenzie. На этой неделе Апелляционный суд США согласился, что организацию «Мисс Соединенные Штаты» нельзя заставить включать трансгендеров в число конкурсанток, так как это мешает выражать «идеальное видение американской женственности».

https://radiosputnik.ria.ru/20221031/bayden-1828256418.html

https://radiosputnik.ria.ru/20221013/ssha-1823690728.html

сша

РИА Новости

1

5

4.7

96

internet-group@rian. ru

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2022

РИА Новости

1

5

4.7

96

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

1

5

4.7

96

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

1920

1080

true

1920

1440

true

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e6/0b/0a/1830421766_0:160:1650:1398_1920x0_80_0_0_6030c45c26f417029728a1221515cd20.jpg

1920

1920

true

РИА Новости

1

5

4.7

96

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og. xn--p1ai/awards/

РИА Новости

1

5

4.7

96

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

сша, «мисс америка», twitter

США, «Мисс Америка», Twitter

МОСКВА, 10 ноя — РИА Новости. Изменивший пол мужчина Брайан Нгуен стал первым трансгендером, победившим в конкурсе красоты под эгидой «Мисс Америка», сообщает Evie.

«Он получил титул «Мисс Большая Дерри», — пишет издание.

Победителю конкурса предназначается стипендия по программе Miss Greater Derry Scholarship.

Победа Нгуена вызвала смешанную реакцию у американского сообщества.

«Вот как выглядит внутреннее женоненавистничество на самом деле», — написала в Twitter Orietta Rose.

31 октября 2022, 19:54В мире

Экс-конгрессмен назвал встречу Байдена с трансгендером актом отчаяния

«Вы можете представить, что принимаете участие в конкурсе и кто-то выигрывает в нем только потому, что этого требует политическая обстановка?» — спросил Cozy Gamer.

«Из него даже не получилась симпатичная девушка! Какого черта?» — возмутилась Dawn McKenzie.

На этой неделе Апелляционный суд США согласился, что организацию «Мисс Соединенные Штаты» нельзя заставить включать трансгендеров в число конкурсанток, так как это мешает выражать «идеальное видение американской женственности».

13 октября 2022, 13:14

В США школьниц пожурили за отказ войти в раздевалку с трансгендером

Определение и значение трансгена — Merriam-Webster

транс · ген ˈtran(t)s-ˌjēn 

ˈtranz-

: ген, взятый из генома одного организма и искусственно введенный в геном другого организма

Примеры предложений

Недавние примеры в Интернете Но гибриды не содержат трансгена и, таким образом, не являются генетически модифицированными комарами. — Бет Моул, Ars Technica , 2 октября 2019 г. Команда не нашла комаров, переносящих трансгенов , чужеродных для A. aegypti, которые Oxitec ввела для уничтожения потомства и флуоресцентной маркировки комаров как генетически модифицированных. — Келли Сервик, Наука | AAAS , 1 октября 2019 г.

Эти примеры предложений автоматически выбираются из различных онлайн-источников новостей, чтобы отразить текущее использование слова «трансген». Мнения, выраженные в примерах, не отражают точку зрения Merriam-Webster или ее редакторов. Отправьте нам отзыв.

История слов

Первое известное использование

1984 год, в значении, определенном выше

Путешественник во времени

Первое известное использование трансген был в 1984 году

Посмотреть другие слова того же года трансгендерный

трансген

трансгенный

Посмотреть другие записи рядом 

Процитировать эту запись

Стиль

MLAЧикагоAPAMМерриам-Вебстер

«Трансген». Словарь Merriam-Webster.com , Merriam-Webster, https://www.merriam-webster.com/dictionary/transgene. По состоянию на 8 января 2023 г.

Ссылка на копию

Медицинское определение

трансген

существительное

транс · ген ˈtran(t)s-ˌjēn ˈtranz-

: ген, взятый из генома одного организма и введенный в геном другого организма искусственными методами

Подпишитесь на крупнейший словарь Америки и получите тысячи дополнительных определений и расширенный поиск без рекламы!

Merriam-Webster без сокращений

аскет

См. Определения и примеры »

Получайте ежедневно по электронной почте Слово дня!

---

Слова, названные в честь людей

• Тезка купальника Жюль Леотар какой профессии был?

• Врач хирург Акробат
• Пожарный Судить

Вы знаете, как это выглядит… но как это называется?

ПРОЙДИТЕ ТЕСТ

Сможете ли вы составить 12 слов из 7 букв?

ИГРА

Поток трансгенов: факты, предположения и возможные контрмеры

1. Телем Р.С., Вани С.Х., Сингх Н.Б., Нандини Р., Садхухан Р., Бхаттачарья С., Мандал Н. Цисгеникс — устойчивый подход к улучшению урожая. Карр Геномикс 2013; 14:468-76; PMID: 24396278; http://dx. doi.org/ 10.2174/13892029113146660013 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

2. Холм И.Б., Вендт Т., Холм П.Б. Интрагенез и цисгенез как альтернатива развитию трансгенных культур. Завод Биотехнолог J 2013; 11:395-407; PMID: 23421562; http://dx.doi.org/10.1111/pbi.12055 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

3. Мэллори-Смит С., Запиола М. Поток генов из устойчивых к глифосату культур. Наука о борьбе с вредителями 2008 г.; 64:428-40; PMID: 18181145; http://dx.doi.org/10.1002/ps.1517 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Девос Ю., Диллен К., Демонт М. Как гибкость может быть интегрирована в правила сосуществования? Обзор. J Sci Food Agric 2014; 94:381-7; PMID: 23965758; http://dx.doi.org/10.1002/jsfa.6358 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Демеке Т., Перри Д.Дж., Скоукрофт В.Р. Случайное присутствие ГМО: научный обзор канадского зерна. Can J Plant Sci 2006 г.; 86:1-23; http://dx.doi.org/10.4141/P05-114 [CrossRef] [Google Scholar]

6. Spök A, Twyman RM, Fischer R, Ma JK, Sparrow PA. Эволюция нормативно-правовой базы для фармацевтических препаратов, полученных из генетически модифицированных растений. Тенденции Биотехнологии 2008 г.; 26:506-17; PMID: 18676047; http://dx.doi.org/10.1016/j.tibtech.2008.05.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Шёненбергер Н., Д’Андреа Л. Изучение распространения генетически модифицированной устойчивой к глифосату Brassica napus L. (Brassicaceae) на швейцарских железных дорогах. Окружающая среда. Научная Европа 2012 г.; 24:23; http://www.enveurope.com/content/24/1/23 [Google Scholar]

8. Hecht M, Oehen B, Schulze J, Brodmann P, Bagutti C. Обнаружение одичавшего трансгенного рапса GT73 (Brassica napus) вдоль железнодорожных путей на подъездных путях к заводам по производству масличных культур в Швейцарии. Environ Sci Pollut Res 2014; 21:1455-65; PMID: 23917737; http://dx.doi.org/10.1007/s11356-013-1881-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9. Холл Л., Топинка К. , Хаффман Дж., Дэвис Л., Гуд А. Поток пыльцы между устойчивыми к гербицидам Brassica napus является причиной множественной устойчивости добровольцев B-napus. Наука о сорняках 2000 г.; 48:688-94; WOS:000166182800008; http://dx.doi.org/10.1614/0043-1745(2000)048[0688:PFBHRB]2.0.CO;2 [CrossRef] [Google Scholar]

10. Мэллори-Смит, Калифорния, Санчес Ольгин Э. Поток генов из устойчивых к гербицидам культур: это касается не только трансгенов. J Agric Food Chem 2011 г.; 59:5813-8; PMID: 21058724; http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jf103389v [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Ортис-Гарсия С., Эскурра Э., Шоэл Б., Асеведо Ф., Соберон Дж., Сноу А.А. Отсутствие обнаруживаемых трансгенов у местных местных сортов кукурузы в Оахаке, Мексика (2003–2004 гг.). Proc Natl Acad Sci U S A 2005 г.; 102:12338-43; PMID: 16093316; http://www.pnas.org/content/102/35/12338.long [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

12. Шоэль Б., Фэган Дж. Недостаточно доказательств открытия трансгенов в мексиканских местных сортах. Мол Эколь 2009 г.; 18:4143-4; PMID: 19793201; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-294X.2009.04368.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Пинейро-Нельсон А., Ван Херваарден Дж., Пералес Х.Р., Серратос-Эрнандес Дж.А., Рангель А., Хаффорд М.Б., Гептс П., Гарай-Арройо А., Ривера-Бустаманте Р., Альварес-Буйлла Э.Р. Разрешение спора об обнаружении трансгенов в Мексике: источники ошибок и научная практика в коммерческом и экологическом контекстах. Мол Эколь 2009 г.; 18:4145-50; PMID: 19143938; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-294Х.2008.03993.х [CrossRef] [Google Scholar]

14. Дайер Г.А., Серратос-Эрнандес Х.А., Пералес Х.Р., Гептс П., Пиньейро-Нельсон А., Чавес А., Салинас-Арреортуа Н., Юнес-Науд А., Тейлор Х.Е., Альварес-Буйлла Э.Р. Распространение трансгенов через системы семян кукурузы в Мексике. ПЛОС ОДИН 2009 г.; 4:е5734; PMID: 19503610; http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0005734 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

15. Асеведо Ф., Уэрта Э., Бургефф С., Колефф П., Сарухан Дж. Действительно ли трансгенная кукуруза нужна Мексике? Нат Биотехнолог 2011 г.; 29:23-4; PMID: 21221094; http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1752 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Паррот В. Генетически модифицированные мифы и реальность. Новая биотехнология 2010 г.; 27:545-51; PMID: 20609417; http://dx.doi.org/10.1016/j.nbt.2010.05.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Вегир А., Пинейро-Нельсон А., Аларкон Дж., Гальвез-Марискаль А., Варез-Буйлла Э.Р., Пинеро Д. Недавний дальний поток трансгенов в дикие популяции соответствует историческим закономерностям потока генов у хлопчатника (Gossypium hirsutum) в его центре источник. Мол Эколь 2011 г.; 20:4182-94; PMID: 21899621; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-294X.2011.05258.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

18. Пракаш С., Кирос С.Ф., Кирти П.Б., Чопра В.Л. brassica и ее близкие союзники: цитогенетика и эволюция. Обзоры селекции растений 2009 г.; 31:21-187; http://dx. doi.org/10.1002/9780470593783.ch3 [CrossRef] [Google Scholar]

19. Миккельсен Т.Р., Андерсен Б., Йоргенсен Р.Б. Риск распространения трансгена сельскохозяйственных культур. Природа 1996 год; 380:31; WOS: A1996TY87700040; http://www.nature.com/nature/journal/v380/n6569/pdf/380031a0.pdf [Google Scholar]

20. Сноу АА. Незаконный поток генов из трансгенной полевицы ползучей: сага продолжается. Мол Эколь 2012 г.; 21:4663-4; PMID: 23009646; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-294X.2012.05695.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21. Райхман Дж. Р., Ватруд Л. С., Ли Э. Х., Бердик К. А., Боллман М. А., Сторм М. Дж., Кинг Г. А., Мэллори-Смит С. Создание трансгенной устойчивой к гербицидам полевицы ползучей (Agrostis stolonifera L.) в неагрономических местообитаниях. Мол Эколь 2006 г.; 15:4243-55; PMID: 17054516; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-294X.2006.03072.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

22. Запиола М.Л., Мэллори-Смит, Калифорния. Пересечение водораздела: поток генов производит межродовой гибрид в дикой трансгенной популяции ползучей полевицы. Мол Эколь 2012 г.; 21:4672-80; PMID: 22625177; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-294X.2012.05627.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

23. Пирсолл Д. Сосуществование ГМ-культур: вопрос выбора, а не предрассудков. Корм ГМ-культур 2013; 4:4663-4: PMID: 23988874; http://dx.doi.org/10.4161/gmcr.26303 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

24. Kwit C, Moon HS, Warwick SI, Stewart CN, Jr. Интрогрессия трансгена у родственных культур: молекулярные данные и стратегии смягчения последствий. Тенденции Биотехнологии 2011 г.; 29:284-93; PMID: 21388698; http://dx.doi.org/10.1016/j.tibtech.2011.02.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

25. Нандула В.К., Райт А.А., Молин В.Т., Рэй Дж.Д., Бонд Дж.А., Юбэнк Т.В. Амплификация EPSPS у устойчивого к глифосату колючего амаранта (Amaranthus spinosus): случай переноса генов посредством межвидовой гибридизации от устойчивого к глифосату амаранта Палмера (Amaranthus palmeri). Наука о борьбе с вредителями 2014; (Ранний просмотр), PMID: 24497375; http://dx. doi.org/10.1002/ps.3754 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

26. Уорик С.И., Бекки Х.Дж., Холл Л.М. Поток генов, инвазивность и экологическое воздействие генетически модифицированных культур. Энн Н.Ю. Академия наук 2009 г.; 1168:72-99; PMID: 19566704; http://dx.doi.org/10.1111/j.1749-6632.2009.04576.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

27. Уилкинсон М., Тепфер М. Фитнес и не только: подготовка к появлению ГМ-культур с новыми экологически важными характеристиками. Экологическая биобезопасность Res 2009 г.; 8:1-14; PMID: 19419648; http://dx.doi.org/10.1051/ebr/2009003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

28. Длугош К.М., Уиттон Дж. Можем ли мы помешать трансгенам прогуляться по дикой стороне? Мол Эколь 2008 г.; 17:1167-69; PMID: 18302682; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-294X.2008.03663.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

29. Сэмюэлс Дж. Поток трансгенов из Bt brinjal: реальный риск? Тенденции Биотехнологии 2013; 31:332-4; PMID: 23706302; http://dx. doi.org/10.1016/j.tibtech.2013.03.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

30. Stewart CN, Jr., Halfhill MD, Warwick SI. Трансгенная интрогрессия от генетически модифицированных культур к их диким родственникам. Нат Рев Жене 2003 г.; 4:806-17; PMID: 14526376; http://dx.doi.org/10.1038/nrg1179 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

31. Wang W, Xia H, Yang X, Xu T, Si HJ, Cai XX, Wang F, Su J, Snow AA, Lu BR. Новый трансген синтазы 5-энолпирувоилшикимат-3-фосфата (EPSP) для устойчивости к глифосату стимулирует рост и плодовитость сорного риса (Oryza sativa) без гербицида. Новый Фитол 2013; 202:679-88; PMID: 23905647; http://dx.doi.org/10.1111/nph.12428 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

32. Грессель Дж., Нил Стюарт С., младший, Гиддингс Л.В., Фишер А.Дж., Стрейбиг Дж.С., Бургос Н.Р., Тревавас А., Меротто А., младший, Ливер С.Дж., Амманн К. и др.. Сверхэкспрессия трансгена epsps в сорном рисе: недостаточно доказательств в поддержку предположений о биобезопасности. Новый Фитол 2014; 202:360-62; PMID: 24645782; http://dx.doi.org/10.1111/nph.12615 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

33. Грюневальд В., Бери Дж. Комментарий к «Новый трансген синтазы 5-енолпирувоилшикимат-3-фосфата (EPSP) для устойчивости к глифосату стимулирует рост и плодовитость сорного риса (Oryza sativa) без гербицида» Вана и соавт. (2014). Новый Фитол 2014; 202:367-69; PMID: 24645784; http://dx.doi.org/10.1111/nph.12683 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

34. Лу Б. Р., Сноу А. А., Ян X, Ван В. Использование одного трансгенного объекта для определения эффектов приспособленности гибридов сельскохозяйственных культур: ответ на письмо Grunewald & Bury (2014). Новый Фитол 2014; 202:370-72; PMID: 24645785; http://dx.doi.org/10.1111/nph.12748 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

35. Лу Б.Р., Сноу А.А., Ян С., Ван В. Научные данные, опубликованные в рецензируемом журнале, следует правильно интерпретировать: ответ на письмо Gressel et al. (2014). Новый Фитол 2014; 202:363-66; PMID: 24645783; http://dx. doi.org/10.1111/nph.12684 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

36. Сноу А.А., Пилсон Д., Ризеберг Л.Х., Полсен М.Дж., Плескац Н., Реагон М.Р., Вольф Д.Е., Сельбо С.М. Трансген Bt снижает травоядность и повышает плодовитость диких подсолнухов. Приложение Ecol 2003 г.; 13:279-86; http://dx.doi.org/10.1890/1051-0761(2003)013[0279:ABTRHA]2.0.CO;2 [CrossRef] [Google Scholar]

37. Чепмен М.А., Берк Дж.М. Выпустить ген из бутылки: популяционная генетика генетически модифицированных культур. Новый Фитол 2006 г.; 170:429-43; PMID: 16626466; http://dx.doi.org/10.1111/j.1469-8137.2006.01710.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

38. Хокансон К.Е., Эллстранд Н.К., Уэдраого Дж.Т., Олвени П.А., Шаал Б.А., Рэйбоулд А.Ф. Биообогащенное сорго в Африке: использование формулировки проблемы для оценки риска. Нат Биотехнолог 2010 г.; 28:900-3; PMID: 20829822; http://dx.doi.org/10.1038/nbt0910-900 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

39. де Йонг Т.Дж., Ронг Дж. От урожая к дикому потоку генов: обеспечивают ли более сложные исследования более качественную оценку рисков? Экологическая наука и политика 2013; 27:135-40; WOS:000316843500012; http://dx. doi.org/10.1016/j.envsci.2012.12.002 [CrossRef] [Google Scholar]

40. Sayre R, Beeching JR, Cahoon EB, Egesi C, Fauquet C, Fellman J, Fregene M, Gruissem W, Mallowa S, Manary M, et al.. Программа BioCassava plus: биообогащение маниоки для стран Африки к югу от Сахары. Анну Рев Растение Биол 2011 г.; 62:251-72; PMID: 21526968; http://dx.doi.org/10.1146/annurev-arplant-042110-103751 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

41. Трипати Л. Биотехнология в Musa Improvement. In: Разведение бананов Прогресс и вызовы, Pillay M, Tenkuano A Eds, CRC Press 2011 г.; 219-36; http://dx.doi.org/10.1201/b10514-12 [CrossRef] [Google Scholar]

42. Селис К., Скурра М., Каугилл С., Чумбиаука С., Грин Дж., Франко Дж., Мейн Г., Кизебринк Д., Виссер Р.Г., Аткинсон Х.Дж. Экологическая биобезопасность и трансгенный картофель в центре разнообразия этой культуры. Природа 2004 г.; 432:222-5; PMID: 15538370; http://dx.doi.org/10.1038/nature03048 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

43. Чен Л., Лю Ю.Г. Восстановление мужской стерильности и фертильности сельскохозяйственных культур. Анну Рев Растение Биол 2014; 65:579-606; PMID: 24313845; http://dx.doi.org/10.1146/annurev-arplant-050213-040119 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

44. Moon HS, Li Y, Stewart CN, Jr. Сохранение джина в бутылке: трансгенное биосдерживание путем удаления пыльцы. Тенденции Биотехнологии 2010 г.; 28:3-8; PMID: 19857909; http://dx.doi.org/10.1016/j.tibtech.2009.09.008 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

45. Хюскен А., Прешер С., Шиманн Дж. Оценка стратегий биологического сдерживания опосредованного пыльцой потока генов. Экологическая биобезопасность Res 2010 г.; 9:67-73; PMID: 21288462; http://dx.doi.org/10.1051/ebr/2010009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

46. Омори С., Табучи Х., Ято О., Йошида Х. Агрономические признаки и способность содержать гены клейстогамных линий риса с мутацией superwoman1-cleistogamy. наука о породе 2012 г.; 62:124-32; PMID: 23136523; http://dx. doi.org/10.1270/jsbbs.62.124 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

47. Spillane C, Curtis MD, Grossniklaus U. Разработка технологии Apomixis — девственное рождение на фермерских полях? Нат Биотехнолог 2004 г.; 22:687-91; PMID: 15175691; http://dx.doi.org/10.1038/nbt976 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

48. Рифель ГЮ. Органические растения: генно-модифицированные растения, совместимые с органическим земледелием. Биотехнолог J 2012 г.; 7:1328-31; PMID: 22893621; http://dx.doi.org/10.1002/biot.201200225 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

49. Фрейтас Д.Ю., Нассар Н.М. Апомиксис в маниоке: достижения и проблемы. Жене Мол Рез 2013; 12:988-94; PMID: 23613244; http://dx.doi.org/10.4238/2013.April.2.14 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

50. Мур Г.А. Апельсины и лимоны: ключи к таксономии цитрусовых по молекулярным маркерам. Тенденции Жене 2001 г.; 17:536-40; PMID: 11525837; http://dx.doi.org/10.1016/S0168-9525(01)02442-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

51. Шкутник Т. Апомиксис в системе воспроизводства сахарной свеклы. Acta Biologica Cracoviensia Серия Botanica 2010 г.; 52:87-96; WOS:000283386700011; http://dx.doi.org/10.2478/v10182-010-0011-y [CrossRef] [Google Scholar]

52. Баркачча Г., Альбертини Э. Апомиксис в воспроизводстве растений: новый взгляд на старую дилемму. Репродукция растений 2013; 26:159-79; PMID: 23852378; http://dx.doi.org/ 10.1007/s00497-013-0222-y [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

53. Sandhu S, Blount AR, Quesenberry KH, Altpeter F. Апомиксис и плоидный барьер подавляют опосредованный пыльцой поток генов в выращенных в полевых условиях трансгенных газонах и кормовых травах (Paspalum notatum Flugge). Теория Appl Genet 2010 г.; 121:919-29; PMID: 20512558; http://dx.doi.org/10.1007/s00122-010-1360-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

54. Бикнелл Р.А., Колтунов А.М. Понимание апомиксиса: последние достижения и остающиеся загадки. Растительная клетка 2004 г.; 16 Приложение:S228-45; PMID: 15131250; http://dx. doi.org/10.1105/tpc.017921 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

55. Strauss A, Lahaye T. Цинковые пальцы, эффекторы TAL или ДНК-связывающие белки на основе Cas9: что лучше всего подходит для нацеливания на желаемые локусы генома? Молекулярный завод 2013; 6:1384-87; PMID: 23718948; http://mplant.oxfordjournals.org/content/6/5/1384.short [PubMed] [Google Scholar]

56. Саураб С., Видьярти А.С., Прасад Д. РНК-интерференция: от концепции к реальности в улучшении урожая. Планта 2014; 239:543-64; PMID: 24402564; http://dx.doi.org/10.1007/s00425-013-2019-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

57. Мейер Р.С., Purugganan MD. Эволюция видов сельскохозяйственных культур: генетика одомашнивания и диверсификации. Нат Рев Жене 2013; 14:840-52; PMID: 24240513; http://dx.doi.org/10.1038/nrg3605 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

58. Хантер П. «Генетически модифицированный облегченный вариант» успокаивает общественность, но не активистов: новые технологии манипулирования геномами растений могут помочь преодолеть опасения общественности по поводу ГМ-культур. Представитель EMBO 2014; 15:138-41; PMID: 24451237; http://dx.doi.org/10.1002/embr.201338365 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

59. Гай Т., Герсбах К.А., Барбас К.Ф., III. Методы геномной инженерии на основе ZFN, TALEN и CRISPR/Cas. Тенденции Биотехнологии 2013; 31:397-405; PMID: 23664777; http://dx.doi.org/10.1016/j.tibtech.2013.04.004 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

60. Малига П. Преобразование пластид у высших растений. Анну Рев Растение Биол 2004 г.; 55:289-313; PMID: 15377222; http://dx.doi.org/10.1146/annurev.arplant.55.031903.141633 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

61. Moon HS, Abercrombie LL, Eda S, Blanvillain R, Thomson JG, Ow DW, Stewart CN, Jr. Вырезание трансгена в пыльце с использованием кодон-оптимизированной системы рекомбинации серин-резольвазы CinH-RS2, специфичной для сайта. Растение Мол Биол 2011 г.; 75:621-31; PMID: 21359553; http://dx.doi.org/10.1007/s11103-011-9756-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

62. Hu Z, Ding X, Hu S, Sun Y, Xia L. Тканеспецифически регулируемое сайт-специфическое удаление селективных маркерных генов в двухвалентном инсектицидном генетически модифицированном рисе. Биотехнолог Летт 2013; 35:2177-83; PMID: 23974493; http://dx.doi.org/10.1007/s10529-013-1310-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

63. Van Acker RC, Szumgalski AR, Friesen LF. Потенциальные выгоды, риски и затраты на генетические технологии ограничения использования. Can J Plant Sci 2007 г.; 87:753-62; WOS:000251635700008; http://dx.doi.org/10.4141/CJPS06033 [CrossRef] [Google Scholar]

64. Грессель Дж., Вальверде Б.Е. Стратегия обеспечения долгосрочной борьбы с сорным рисом при одновременном снижении потока трансгенов, устойчивых к гербицидам, и его потенциальное использование для других культур с родственными сорняками. Наука о борьбе с вредителями 2009 г.; 65:723-31; PMID: 19367567; http://dx.doi.org/10.1002/ps.1754 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

65. Санг Ю, Милвуд Р. Дж., Стюарт К.Н. Технологии ограничения использования генов для биоконфайнмента трансгенных растений. Журнал биотехнологии растений 2013; 11:649-58; WOS:00032298

02; http://dx.doi.org/10.1111/pbi.12084 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

66. Gressel J. Тандемные конструкции: предотвращение роста суперсорняков. Тенденции Биотехнологии 1999 г.; 17:361-6; PMID: 10461182; http://dx.doi.org/10.1016/S0167-7799(99)01340-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

67. Аль-Ахмад Х., Грессель Дж. Смягчение с использованием тандемной конструкции, содержащей селективно непригодный ген, препятствует установлению трансгенов Brassica napus в гибридах и обратных скрещиваниях с сорной Brassica rapa. Завод Биотехнолог J 2006 г.; 4:23-33; PMID: 17177782; http://dx.doi.org/10.1111/j.1467-7652.2005.00153.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

68. Lin C, Fang J, Xu X, Zhao T, Cheng J, Tu J, Ye G, Shen Z. Встроенная стратегия сдерживания трансгенных растений: создание селективно терминируемого трансгенного риса. ПЛОС ОДИН 2008 г.; 3:е1818; PMID: 18350155; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0001818 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

69. Liu C, Li J, Gao J, Shen Z, Lu BR, Lin C. Встроенный механизм для смягчения распространения трансгенов устойчивости к насекомым и гербицидам в сорных популяциях риса. ПЛОС ОДИН 2012 г.; 7:е31625; PMID: 22359609; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0031625 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

70. Li J, Yu H, Zhang F, Lin C, Gao J, Fang J, Ding X, Shen Z, Xu X. Встроенная стратегия предотвращения распространения трансгенов из генетически модифицированной кукурузы. ПЛОС ОДИН 2013; 8:е81645; PMID: 24324711; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0081645 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

71. Кейн Н.К., Баак Э.Дж. Происхождение сорного риса. Мол Эколь 2007 г.; 16:4423-25; PMID: 17850268; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-294X.2007.03520.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

72. Sudianto E, Beng-Kah S, Ting-Xiang N, Saldain NE, Scott RC, Burgos NR. Рис Clearfield (R): его развитие, успех и основные проблемы в глобальной перспективе. Защита урожая 2013; 49:40-51; http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0261219413000495 [Google Scholar]

73. Шиврайн В.К., Бургос Н.Р., Гили Д.Р., Продажи М.А., Смит К.Л. Поток генов от сорного красного риса (Oryza sativa L.) к культивируемому рису и пригодность гибридов. Наука о борьбе с вредителями 2009 г.; 65:1124-29; PMID: 19530257; http://dx.doi.org/10.1002/ps.1802 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

74. Song X, Wang Z, Qiang S. Агрономические характеристики гибридов F1, F2 и F3 между сорным рисом и трансгенным рисом, устойчивым к глюфосинату. Наука о борьбе с вредителями 2011 г.; 67:921-31; ; http://dx.doi.org/10.1002/ps.2132 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

75. Гейнс Т.А., Генри В.Б., Бирн П.Ф., Вестра П., Ниссен С.Дж., Шейнер Д.Л. Козырь членистый (Aegilops cylindrica) путем гибридизации пшеницы, устойчивой к имидазолинону, в полевых условиях. Наука о сорняках 2008 г.; 56:32-6; http://dx.doi.org/10.1614/WS-07-033.1 [CrossRef] [Google Scholar]

76. Перес-Джонс А., Мартинс Б.А.Б., Мэллори-Смит К.А. Гибридизация в коммерческом поле между устойчивой к имидазолинону озимой пшеницей и козлиной (aegilops cylindrica) приводит к опосредованному пыльцой потоку генов imi1. Наука о сорняках 2010 г.; 58:395-401; http://dx.doi.org/10.1614/WS-D-10-00027.1 [CrossRef] [Google Scholar]

77. МакГиннис Э.Э., Мейер М.Х., Смит А.Г. Кисло-сладкий: научный и юридический взгляд на устойчивую к гербицидам сахарную свеклу. Растительная клетка 2010 г.; 22:1653-7; PMID: 20581306; http://dx.doi.org/10.1105/tpc.110.077198 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

78. Фенар С., Аустерлиц Ф., Куген Дж., Арно Дж. Ф. Поток генов, опосредованный пыльцой, на большие расстояния на уровне ландшафта: свекла-сорняк в качестве примера. Мол Эколь 2007 г.; 16:3801-13; PMID: 17850547; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-294X.2007. 03448.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

79. Саджи Х., Накадзима Н., Аоно М., Тамаоки М., Кубо А., Вакияма С., Хатасэ Ю., Нагацу М. Наблюдение за побегом трансгенного масличного рапса вокруг японских портов и обочин дорог. Исследования экологической биобезопасности 2005 г.; 4:217-22; PMID: 16827549; http://dx.doi.org/10.1051/ebr:2006003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

80. Аоно М., Вакияма С., Нагацу М., Накадзима Н., Тамаоки М., Кубо А., Саджи Х. Обнаружение дикого трансгенного масличного рапса с множественной устойчивостью к гербицидам в Японии. Экологическая биобезопасность Res 2006 г.; 5:77-87; PMID: 17328854; http://dx.doi.org/10.1051/ebr:2006017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

81. Нисидзава Т., Накадзима Н., Аоно М., Тамаоки М., Кубо А., Саджи Х. Мониторинг распространения генетически модифицированного масличного рапса вдоль обочины японской дороги: 3-летние наблюдения. Экологическая биобезопасность Res 2009 г.; 8:33-44; PMID: 19419652; http://dx. doi.org/10.1051/ebr/2009001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

82. Кавата М., Мураками К., Исикава Т. Распространение и сохранение генетически модифицированного рапса вокруг гаваней Японии. Environ Sci Pollut Res Int 2009 г.; 16:120-6; PMID: 19050951; http://dx.doi.org/10.1007/s11356-008-0074-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

83. Мидзугути А., Йошимура Ю., Шибайке Х., Мацуо К. Сохранение диких популяций Brassica napus, происходящих из разбросанных семян вокруг морского порта Касима в Японии. Ежеквартальный журнал сельскохозяйственных исследований Jarq-Japan 2011 г.; 45:181-5; http://dx.doi.org/ 10.6090/jarq.45.181 [CrossRef] [Google Scholar]

84. Аоно М., Вакияма С., Нагацу М., Канеко Ю., Нисидзава Т., Накадзима Н., Тамаоки М., Кубо А., Саджи Х. Семена возможного природного гибрида между устойчивыми к гербицидам Brassica napus и Brassica rapa обнаружены на берегу реки в Японии. гмкропс 2011 г.; 2:201-10; PMID: 22179196; http://dx.doi.org/10.4161/gmcr.2.3. 18931 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

85. Бекки Х.Дж., Уорвик С.И., Наир Х., Сегин-Шварц Г.С. Поток генов на коммерческих полях устойчивого к гербицидам канолы (Brassica napus). Экологические приложения 2003 г.; 13:1276-94; http://www.jstor.org/stable/4134713 [Google Scholar]

86. Фризен Л.Ф., Нельсон А.Г., Ван Акер Р.К. Свидетельства заражения посевных участков племенного канолы (Brassica napus) в западной Канаде генетически модифицированными признаками устойчивости к гербицидам. Агрономический журнал 2003 г.; 95:1342-7; http://dx.doi.org/10.2134/agronj2003.1342 [CrossRef] [Google Scholar]

87. Книспель А.Л., Маклахлан С.М., Ван Акер Р.С., Фризен Л.Ф. Поток генов и множественная устойчивость к гербицидам в уцелевших популяциях канолы. Наука о сорняках 2008 г.; 56:72-80; http://dx.doi.org/10.1614/WS-07-097.1 [CrossRef] [Google Scholar]

88. Шафер М.Г., Росс А.А., Лондо Дж.П., Бердик К.А., Ли Э.Х., Трэверс С.Е., Ван де Уотер П.К., Сейгерс К.Л. Создание генетически модифицированных популяций канолы в США PLoS ONE 2011 г. ; 6:е25736; PMID: 21998689; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0025736 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

89. Yoshimura Y, Beckie HJ, Matsuo K. Трансгенный масличный рапс вдоль транспортных путей и порта Ванкувер в западной Канаде. Экологическая биобезопасность Res 2006 г.; 5:67-75; PMID: 17328853; http://dx.doi.org/10.1051/ebr:2006019[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

90. Уорвик С.И., Симард М.Дж., Лежер А., Бекки Х.Дж., Браун Л., Чжу Б., Мейсон П., Сегин-Шварц Г., Стюарт К.Н. Гибридизация трансгенной Brassica napus L. и ее диких родственников: Brassica rapa L., Raphanus raphanistrum L., Sinapis arvensis L. и Erucastrum gallicum (Willd.) OE Schulz. Теоретическая и прикладная генетика 2003 г.; 107:528-39; WOS:000185004200017; http://dx.doi.org/10.1007/s00122-003-1278-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

91. Симард М.Дж., Лежер А., Уорик С.И. Трансгенные поля Brassica napus и сорняки Brassica rapa в Квебеке: симпатрия и гибридизация сорных культур in situ. Канадский журнал ботаники-Revue Canadienne de Botanique 2006 г.; 84:1842-51; http://www.ingentaconnect.com/content/nrc/cjb/2006/00000084/00000012/art00010 [Академия Google]

92. Warwick SI, Legere A, Simard MJ, James T. Сохраняются ли сбежавшие трансгены в природе? Случай трансгена устойчивости к гербицидам в сорной популяции Brassica rapa. Мол Эколь 2008 г.; 17:1387-95; PMID: 17971090; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-294X.2007.03567.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

93. Квист Д., Чапела IH. Трансгенная ДНК введена в традиционные местные сорта кукурузы в Оахаке, Мексика. Природа 2001 г.; 414:541-3; PMID: 11734853; http://dx.doi.org/doi: 10.1038/35107068 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

94. Серратос-Эрнандес Х.А., Гомес-Оливарес Х.Л., Салинас-Арреортуа Н., Буэндиа-Родригес Э., Ислас-Гутьеррес Ф., Де-Ита А. Трансгенные белки кукурузы в почвенном заповеднике Федерального округа, Мексика. Границы экологии и окружающей среды 2007 г.; 5:247-52; http://dx.doi. org/ 10.1890/1540-9295(2007)5[247:TPIMIT]2.0.CO;2 [CrossRef] [Google Scholar]

95. Мерсер К.Л., Уэйнрайт Д.Д. Поток генов от трансгенной кукурузы к местным сортам в Мексике: анализ. Сельское хозяйство, экосистемы и окружающая среда 2008 г.; 123:109-15; http://dx.doi.org/10.1016/j.agee.2007.05.007 [CrossRef] [Google Scholar]

96. Пинейро-Нельсон А., Ван Херваарден Дж., Пералес Х.Р., Серратос-Эрнандес Дж.А., Рангель А., Хаффорд М.Б., Гептс П., Гарай-Арройо А., Ривера-Бустаманте Р., Альварес-Буйлла Э.Р. Трансгены в мексиканской кукурузе: молекулярные данные и методологические соображения для обнаружения ГМО в популяциях местных сортов. Мол Эколь 2009 г.; 18:750-61; PMID: 19143938; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-294X.2008.03993.x [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

97. Zapiola ML, Campbell CK, Butler MD, Mallory-Smith CA. Побег и укоренение трансгенной устойчивой к глифосату полевицы ползучей Agrostis stolonifera в Орегоне, США: 4-летнее исследование. Журнал прикладной экологии 2008 г.; 45:486-94; WOS:000254192500011; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2664.2007.01430.x [CrossRef] [Google Scholar]

98. Ватруд Л.С., Ли Э.Х., Фэйрбразер А., Бердик С., Райхман Дж.Р., Боллман М., Сторм М., Кинг Г., Ван де Уотер П.К. Доказательства опосредованного пыльцой потока генов на ландшафтном уровне от генетически модифицированной ползучей полевицы с CP4 EPSPS в качестве маркера. Proc Natl Acad Sci U S A 2004 г.; 101:14533-8; PMID: 15448206; http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0405154101 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

99. Элстранд, Северная Каролина. Более десяти лет трансгенов сельскохозяйственных культур неуместны. В: Возняк СА. и МакХьюген А., редакторы. Регулирование сельскохозяйственной биотехнологии: Соединенные Штаты и Канада, Springer Science+Business Media Dordrecht; 2012. [Google Scholar]

100. Бауэр-Панскус А, Бреклинг Б, Хамбергер С, Затем С. Независимая от культивирования установка генно-инженерных растений в естественных популяциях: текущие данные и последствия для регулирования ЕС.